Стадион построен в 1925 году по решению тогдашнего президента футбольного клуба «Милан» Пьеро Пирелли. Для нового объекта был куплен участок земли неподалёку от ипподрома Тротто. Авторами проекта выступили Улиссе Стаккини и Альберто Куджини. Новая арена стала официальным стадионом «Милана», и в товарищеском матче открытия в 1926 году хозяева поля переиграли своих извечных соперников «Интер» со счётом 6:3.
В 1935 г. городские власти выкупили сооружение у клуба «Милан», и с 1947 г. стадион стал домашним и для «Интера» (прежде «чёрно-синие» принимали своих соперников на городском стадионе Арена-Чивика).
Стадион, снятый с дрона
За годы своей истории Сан-Сиро неоднократно перестраивался и расширялся: в 1939 г. четыре отдельные трибуны были соединены четырьмя дугами, так что получилось единое кольцо вместимостью 55 000 зрителей.
В 1955 г. было достроено второе кольцо, и вместимость арены выросла до 100 000 человек. Новые, доступные сектора были открыты по случаю матча Италия-Бразилия, в котором хозяева одержали победу со счётом 3:0.
В 1980 г. стадиону было присвоено имя Джузеппе Меаццы — великого футболиста, успевшего поиграть за оба главных клуба города: он дебютировал в «Интере» ещё совсем молодым, а за «Милан» выступал на закате своей карьеры.
Во время чемпионата мира по футболу 1990 года стадиону Сан-Сиро досталась честь принимать матч открытия. В честь этого события архитекторы Рагацци и Хоффнер спроектировали третье отдельное кольцо трибун, которое поддерживают 11 огромных цилиндрических башен, расположенных вне основной структуры, а также разработали новую систему освещения и обогрева газона. Именно тогда стадион Меацца принял свой окончательный, нынешний облик. Вместимость стадиона с тех пор составляет более 80 000 зрителей.
Концерт группы One Direction на стадионе Сан-Сиро 28 июня 2014 года
Сан-Сиро называют «футбольной Ла-Скалой»: помимо матчей итальянской лиги, здесь проходили поединки чемпионата мира и кубка Европы, финалы Кубка и Лиги Чемпионов; многие знаменитые музыканты из Италии и не только играли на стадионе свои концерты.